制药MES系统应用

    目前中国制药MES系统的应用在探索中，中国新版GMP即《药品生产质量管理规范(2010年修订)》旨在从源头保证药品质量安全，并加快与国际接轨。新版GMP提高了无菌制剂的生产环境标准，增加了生产环境在线监测的要求，大幅提高了对企业质量管理软硬件的要求。《gongkong2011年中国MES市场研究报告》显示，制药MES系统市场未来两年将有80%-100%的增长潜力。

    本文在详细分析制药行业特点的基础上，提出一种面向制药行业制造执行系统的体系结构，并对各个模块的功能进行了阐述，并进一步讨论了企业信息集成和生产过程优化。

    制造执行系统MES以成本核算为中心，优化整个生产过程；收集生产过程中的大量实时数据并且能够对突发事件及时处理；与计划层（以ERP系统为代表的企业管理系统）和控制层（以DCS、PLC为代表的过程控制系统）保持双向通信能力，从上、下两层获取相应数据并反馈处理结果和生产命令，实现生产计划调度与管理。

    制造执行系统MES是一个立足于整个企业生产活动的计算机系统。制药企业利用MES系统的管理手段和信息，可优化其从制定生产产量到管理最终产品的整个生产流程中的各个环节。利用实时、准确的数据，MES指导、管理、记录企业各项生产活动，为企业提供及时准确的信息，使企业及时根据外界环境的变化调整生产。其结果是企业的无效益生产活动减少，企业生产效益提高、生产设备利用率提高、产品质量提高、库存降低、供货周期缩短，最终使得企业的盈利水平得以提高。

    一、制药行业的特点

    制药工业主要指生物、化学药品的生产部门，由原材药生产和药物制剂生产两部分组成。原料药是药品生产的物质基础，但必须加工制成适合于服用的药物制剂才成为药品。

    制药行业作为流程工业的一种，既有流程工业所具有的共性也有特殊性，通过发酵、萃取、灌装等生物、化学、物理变化，产生新物质达到增值目的。通常以批量或连续的方式进行生产，需要严格的过程控制和安全措施。特殊性如下：

    1）生产工艺方面：工艺机理复杂，同样的操作条件也很难得到相同结果，无法对产量准确预测；上级物料和下级物料之间的数量关系可能随温度、湿度、季节，人员技术水平、工艺条件不同而不同，例如，制药中发酵液与微生物代谢物的关系就不是一个完全确定的关系；生产过程需要在无菌的条件下进行，对设备严密性、生产操作、环境的要求很严格；生产过程包含复杂的物理和生化过程，及各种突变和不确定性因素。

    2）生产计划方面：制药企业主要是大批量生产，只有满负荷运行，才能将成本降低；生产主要面向库存，没有作业单的概念，年度计划更具有重要性；采用过程结构和配方进行物料需求计划，同时考虑生产能力。

    3）调度管理方面：制药行业中体现了以配方为核心的生产模式，以流水线方式组织生产，只存在连续的工艺流程，不存在与离散企业对应的严格的工艺路线。要考虑产品配方、产品混合、物料平衡和污染防治等问题，蒸汽、冷冻水、压缩空气和水电等动力能源辅助系统也要考虑。

    4）批号管理方面：药品生产过程要求有十分严格的批号记录，从原材料、供应商、中间品以及销售给用户的产品，都需要记录，当出现问题，可以通过批号反查出是谁的原料、哪个部门何时生产的，直到查出问题所在。

    5）生产过程与优化方面：生产过程要满足GMP、FDA等法规的要求，实现操作和管理；需要从生产工艺和先进控制方面对生产进行优化。

    目前，大多数制药企业主要凭借经验进行管理，计划层与控制层相互脱节无法适应变化多端的外界环境，极大地制约了生产管理水平的提高，在CIMS的研究与发展中，对MES系统还没有给予足够的重视，导致针对制药行业开发的MES系统几乎没有，甚至这方面的研究文献都很难见到。

    二、面向制药MES系统

    针对制药企业生产运行、管理很大程度上依赖于经验，信息传递不及时、不全面，管理与生产脱节，生产指挥滞后等现状，并依据其特点提出了以优化整个生产过程为核心的制造执行系统。发挥其在整个生产过程中的桥梁和纽带作用，实现生产过程的最优计划与调度、生产工艺优化、操作条件优化、突发事件处理等功能，进而使生产高效、协调、稳定运行。

    1.体系结构

    面向制药行业MES系统主要由生产优化调度与管理、生产运行与优化、生产过程数据处理系统、批次管理与跟踪、设备管理与维护、职工管理、生产文档管理7个模块组成。

    2.各个模块的功能

    1）生产优化调度与管理模块

    包括生产调度与分析、物料管理与控制、能源管理与控制、成本核算与控制四项功能，作为MES系统的“大脑”需要根据ERP下达的生产计划产生人力、设备、物料飞能源的最优调度方案，满足成本最低、质量最好、效率最高的要求；把调度计划分解为卫艺流程下达给生产运行与优化模块，同时监督生产操作状况；根据当前批次生产情况、设备状况、职工信息等为下面的生产做好调度准备；能够应对各种突发事件并做好再次调度；将整个生产状况记录到生产文档管理模块。

    2）生产运行与优化模块

    包括工艺参数管理、控制系统监控、生产过程优化等功能；将生产优化调度与管理模块下达的工艺流程分解为操作指令通过生产过程数据处理系统去操作控制系统和设备，监督生产执行情况；从生产工艺和操作条件方面优化生产过程，能对工艺参数进行修改并传送给控制系统。

    3）生产过程数据处理模块

    能够实时从控制系统采集生产数据也能把生产命令下达给控制系统；为批次管理与跟踪、没备管理与维护、职工管理模块提供数据；通过手工输入或各种自动方式获得现场数。

    4）批次管理与跟踪模块

    能够采集当前批次的生产运行数据，包括在线参数值和离线测量值，对生产质量做出评价，决定生产是否继续；当ERP对某个最终批次的生产情况提出质疑时，MES将根据此批次的记录进行反冲追查，并把结果上报给ERP和生产优化调度与管理模块。

    5）设备管理与维护模块

    指导企业维护设备的工作以保证生产顺利进行，并产生阶段性，周期性和预防性的维护计划，也提供对紧急问题的响应；MES保留过去所发生的事件和问题的历史记录有助于处理可能要出现的问题。

    6）职工管理模块

    提供职工的状态信息，包括工时、出勤、技能等；记录并规范职工操作过程；与生产优化调度与管理模块相互作用来决定优化分配；还与ERP中的人事管理模块相互传递信息。

    7）生产文档管理模块

    管理与生产相关的数据，包括生产计划、配方、工艺流程、工艺参数、标准操作程序生产计划变更通知、班组交换信息等；MES系统的该模块还完成对生产历史数据的存储。

    另外，ERP、MES、Controls三个系统的运行都依托于计算机网络和数据库系统，关系数据库与实时数据库通过集成平台交换数据。

    3.企业信息集成

    企业信息集成是实现MES桥梁和纽带作用的基础。实现信急的集成，需要知道有哪些企业信息和数据，这些信息和数据怎样才能获得怎样进行集成。制药企业信息和数据包括五部分，一是企业经营管理信息，一是生产过程数据，三是质量和实验数据，四是生产过程优化信息，最后一部分是其他信息。

    1）信息和数据的来源及存储

    企业经营管理信息包括企业供应与销售、库存、财务、资金、人事、市场、原料和产品价格、决策、总的生产计划与方案以及生产设备等信息这些信息大多数来自企业内部，有些来自外部，属于管理类型，一般存放在ERP、SCM、CRM等系统的关系数据库中。

    在制药行业，生产过程数据和设备运行状态的信息是底层自动化的基础，其中包括物料流数据、能源流数据、各种操作条件，如温度、压力、pH值等，以及设备运行、停止及事故状态等这些数据和信息都是实时生产数据和信息，具有很强的时间特性。通常由实时数据库存贮。

    企业产品、半成品及原材料的组成和性质是企业质量管理的重要信息和数据，也是物料流和能源流进行质量平衡计算的信息来源。还有一类信息和数据是产品配方，生产方案和实验室（或中试工厂）试验数据和信息这些信息对于指导生产是非常宝贵的，存储在实时数据库，一般可由实验室信息管理系统（LIMS）采集和管理。

    生产过程优化信息通常包括操作参数、负荷分配和生产计划调度优化信息。操作参数、负荷分配优化信息存储在实时数据库，生产计划凋度优化信息存储在关系数据库。

    其他信息包括职工出勤、工时信息通常通过考勤机读取职工胸卡上的条码自动录入处理，存储在实时数据库中也包括各种突发时间所产生的信息。

    2）信息和数据的获取与集成

    MES以实时数据库为核心，通过OPC、DDE等方式从Cantrals采集实时生产数据并储存在实时数据库，同时也能把操作参数值传递给 Cantrals。广泛使用的实时数据库主要有：美国OSISoft公司的P1、美国Honeywell公司的PHD和美国AspenTech公司的 IP21。

    MES以关系数据库为核心，通过ODBC或。IDBC等技术实现与ERP等经营管理系统之间的数据交换。目前常用的关系数据库有：Oracle、SQL Server、Sybase和DB2。

    在生产运行过程中，关系数据库与实时数据库之间需要交换数据实现信息传递MES中各个应用软件需要互访，为此构建了集成平台。此平台具备下述功能：实现全企业的信息集成和功能集成；能适用于各种不同的计算机系统；能实现与应用软件和系统内所用的计算机系统独立，各类数据可以在计算机系统间转换；符合各种软件标准。两个数据库之间的数据交换可以通过ODBC或JDBC接口实现，各个应用软件互访也通过数据库实现另外，MES的七个功能模块分别与关系数据库和实时数据库进行数据存取。

    3）信息的传递关系

    在信息传递关系上，MES向上层ERP提交生产能力报告、物料消耗情况、能源消耗情况、动态成本核算报告、职工分配信息、生产计划执行情况、批次运行数据、生产设备运行状况等；向底层Controls发送生产操作指令、工艺控制参数，同时接受ERP的生产计划、物料计划、能源计划，成本计划、设备状况信息、人事信息；接受Controls的实时控制数据、离线采集信息、设备运行情况、物料和能源的使用情况等。

    总之，MES系统与ERP系统、Controls保持信息畅通，充分利用各种信息资源实观人员、物料、能源的优化调度圆满完成生产任务。

    4.生产过程优化

    信息、集成是MES系统的基础，生产过程优化是MES系统的灵魂，二者相辅相成实现优化控制和操作的关键是建立优化模型和确定寻优策略模型的种类很多，有用数学方程形式描述的数学模型，也有逻辑关系等描述的智能模型，如神经网络模型，以及使用各种图形表示的图形模型等寻优策略主要是指最优化技术，包括动态规划、遗传算法、蚁群算法等。生产过程优化主要包括工艺优化、计划与调度优化和操作条件优化。

    1）生产工艺优化

    制药生产工艺优化是基于工艺指标的优化过程，通过修改配方、工艺技术路线以及工艺参数等达到优化目的，例如控制回路设定值的改变。例如，维生素B12厌氧发酵过程培养墓配方优化，工艺目标是提高发酵单位，首先建立培养基各个组分与菌体浓度、产物浓度的关联模型，然后按照一定的寻优策略进行仿真实验、最后把效果最好的培养基配方应用到小试如果小试成功，那么自然应用到中试，依次类推最后应用到生产；反之，如果某个环节没有达到预期效果，在确保此环节没有问题的情况下，则需返回到上一步继续试验。

    2）计划与调度优化

    MES系统根据ERP系统下达的生产计划、物料计划、能源计划和成本计划，确定最优的生产计划与调度策略并组织生产。

    计划与调度优化功能由MES系统中的生产优化调度与管理模块实现，优化模型的输入主要有，ERP系统下达的生产计划、物料计划、能源计划、成本计划；工厂的人员与设备状况、库存等。输出是工厂的年、季度月、日生产计划与调度方案、生产计划与调度方案能够应对各种突发事件，如设备故障、人员缺岗作业变_更等在模型中引入了随机变量。

    3）操作条件优化

    操作条件主要是指物理、化学、生物反应条件，包括温度、压力、PH值、溶解氧等，是生产保持高产、优质、低耗水平的关键因素但是制药过程机理复杂、影响因素众多、生产环境变化无常给操作条件优化带来了困难，发酵过程是典型例子。

    制药行业操作条件的优化主要通过MES系统中的生产运行与优化功能模块来实现，此模块将通过纂于优化模型的计算机仿真模拟，直观、形象地考察各个变量与优化目标之间错综复杂的关系，寻找一组最佳的生产操作参数组合。

    制药生产过程数据处理系统积累了大量生产历史数据，这些历史数据一部分是从过程控制系统自动采集的，如温度、压力；另一部分是制药企业实验室离线测量得到的并由人工输入此系统中如生物量。生产运行与优化模块综合运用数理统计、模式识别、机器学习等各种数据挖掘方法从历史生产数据中发现指导生产的知识和规律操作条件优化分为离线优化和半实时优化，离线优化是指根据历史生产数据寻优得到最优操作条件：半实时优化是指每隔一段时间采集生产过程中的数据在线寻优得到最优操作条件。

    三、制药MES系统的应用前景

    中国的MES系统市场还处在起步阶段，目前在冶金、石油化工、烟草等行业应用较多，制药企业还在探索阶段。MES系统产品行业应用特点非常明显，尤其医药行业必须遵循行业的法律法规，目前针对医药行业的特点，适合医药行业特点的MES系统不断涌现，有些企业已经应用了MES系统的功能模块，获得了意想不到的效果，随着应用的不断深入以及对MES系统功能的理解，MES系统也会被大多数制药企业应用。

    MES系统功能通常被归纳到一组相关的功能集，这些功能互相配合，提供了几乎适用于管理各个类型企业的信息平台。企业管理人员、质量管理人员、后勤维护人员、文档和调度管理人员都可以在MES系统中可以找到他们适用的工具。针对医药行业特点，MES系统的典型功能主要体现在以下几个方面：

    1)生产资源的调配和管理功能

    提供制药资源详尽的既往使用记录，在生产中可供使用资源的实时状态信息，保证资源处在最佳状态。这些资源包括制药设备、工具、人员、原材料和生产产品信息文档。信息必须是具备可维护和可利用性能，必须具备忠实的有效性。

    2)生产计划安排功能

    根据优先级、特性、资源限制和流程间的依赖关系安排制药生产，优化生产流程并最大限度地减少重复劳动。按照制药流程操作的可替代性、并行性和重叠性，计算出详细精确的时间表、设备利用表。MES系统层通过对生产设备和人力资源等生产要素的分配来控制生产流程。包括批量控制系统的启动、生产顺序的发布，以及生产运行启动指令。

    3)生产过程管理功能

    监督制药生产过程中自动地纠正或改进生产过程，或提供信息反馈给操作员。具有报警管理机制，以确保生产人员了解生产过程中出现的超出偏差允许范围的情况。通常，实际的生产执行处于MES系统层的功能以外DCS系统，尤其是自动化生产水平较高的生产线更是如此。然而，当生产处于手动操作运行时，MES系统功能常常应用于对制药生产人员下达特殊的生产指令。MES系统生产执行功能能够分清手动和自动操作过程的各自职责。

    4)配方管理功能

    生产制药配方的编辑、验证、发布与管理。

    5)生产文件归档控制功能

    包括SOP、生产指令、配方、控制系统程序、工艺流程图表、批量生产记录、 生产报警信息记录，以及除生产报表以外的其他一些制药生产文档资料。

    6)劳动力管理功能

    根据劳动技能、工作方式，制定在各个批次制药生产中操作人员的使用。这些信息资料通常被保存在人力资源系统，但对于更加详细的数据信息资料通常都不会在人力资源系统中得到，在这种情况下，人力资源管理能够被充分考虑到并同时作为MES系统功能的一部分。

    7)产品质量管理功能

    产品质量的检验可以在线或者离线进行。在线实时采集质量信息，可以保证严格的产品质量，也能及时发现问题所在，并能够妥善解决所存在的质量问题；同时也支持产品质量的离线分析，最典型的是在实验室完成产品质量的分析。MES系统对从制药生产中采集的数据进行实时分析，以确保适当的产品质量控制，能够迅速发现需要引起注意的问题，并提供相应的解决方案。产品质量的管理是最重要的MES功能之一。

    8)设备维护管理功能

    维持企业生产运行过程中的生产设备、工具和仪器仪表的正常运行是制药企业生产运行最重要的功能。如果这些生产工具不是被集中在一个企业中，就可以考虑作为一种MES功能。维护管理保证工厂的设备处在良好的状态，正常完成工作任务。

    9)批数据采集功能

    生产数据信息采集功能所关心的是制药历史数据、事件数据、操作员的输入数据信息、操作员的操作记录，以及在产品生产过程中所产生的任何信息资料。并包括相关流程、原材料和人员、设备以及产品质量信息。

    10)产品批数据追踪功能

    MES系统层不但关心制药生产计划编制，而且还跟踪实际生产和计划的执行情况，这主要包括监控生产设备、原材料和人员在生产中的使用，用以建立相关产品的历史信息。可提供的状态信息包括该产品生产人、原料及供货商、批号、序列号、当前产品状况、以及相关的报警、返工、其他非正常生产信息和相应采取的改进措施。这个在线追踪功能产生的历史记录，以追踪相关半成品和最终产品的相关信息。

    11)产品批数据分析功能

    产品分析包括批量制药生产数据信息分析、人力资源与生产设备的利用、生产操作流程和产品质量和成本的分析。这些生产数据信息通常应用于优化生产流程和资源配置。某些数据信息能够作为调整生产规则与调度的依据。

    批数据分析还应包括对多批产品数据的批间差异分析。包括劣质批量生产或者不符合生产工艺的生产运行的数据信息分析，以便分析和测定所存在的根本原因；对异常批量生产质量或者高质量生产运行的数据信息分析，以便分析和测定优化生产运行的条件。

    通过分析制药行业生产管理的特点，提出了以计划调度为主线、成本控制为核心的MES系统的体系结构和功能，进一步阐述了面向制药行业MES系统解决了控制信息与管理信息的综合集成问题，起到将生产信息和经营管理的信息进行转换、加工和传递的作用，是制药生产活动与经营活动的纽带和桥梁，乾元坤和科技将为我国制药行业提供一个集先进管理理念、灵活控制模式、完整应用功能、先进系统技术为一体的MES系统解决方案和技术产品，提升我国制药企业国际影响力。